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紅外光譜法在藥品檢驗中的使用要點

時間：2022-04-03瀏覽次數：93次

紅外分光光度法是在4000～400cm-1 波數范圍內測定物質的吸收光譜，用于化合物的鑒別、檢查或含量測定的方法。除部分光學異構體及長鏈烷烴同系物外，幾乎沒有兩個化合物具有相同的紅外光譜，紅外光譜在鑒別方面的應用廣泛一起來看看吧。

作為藥物鑒別的方法之一，紅外光譜法有其獨特的優勢：

①專屬性強，幾乎所有的藥物都有自己特征的紅外光譜；

②突出整體性，紅外光譜提供整個藥物的結構信息，而化學鑒別只針對某一類藥物或某一種藥物的某一功能基團；

③應用范圍廣，適用于固體、液體和氣體藥物；

④多種制備方法，如壓片法、糊劑法、薄膜法、溶液法、衰減全反射(ATR)法等；

⑤符合藥物鑒別儀器化、專屬性、簡便快速的發展方向；

⑥儀器的普及率高，操作簡單快速。

《人用藥品注冊技術要求國際協調會》中Q6A 3.2.1新原料藥(b)鑒別中特別提出“理想的鑒別試驗應能很好地區分可能存在的結構相似的化合物。鑒別試驗對原料藥應具有專屬性，如紅外光譜”。

《美國藥典》附錄<197>分光光度法鑒別試驗中明確指出“只用紅外光譜法一項試驗對原料藥進行鑒別是可靠的”；附錄＜851＞分光光度法和光散射法中指出“除光學異構體外，每種化合物都有其獨特的紅外光譜，同一化合物的不同晶型的紅外光譜也不同”。

《歐洲藥典質量標準的起草技術指南》中也認為“紅外光譜是一種令人滿意的用于鑒別非電離有機物質(不是有機酸或堿的鹽)的獨立方法”。

在我國，國家藥典委員會為配合《中國藥典》的實施，出版了《藥品紅外光譜集》第一卷(1995)、第二卷(2000),第三卷(2005)、第四卷(2010)和第五卷(2015)。凡在《中國藥典》和其他國家藥品標準中收載紅外鑒別或檢查的品種，除特殊情況外，《藥品紅外光譜集》中均收載有相應的紅外光譜圖作為其對照圖譜，這給廣大藥品檢測工作者、藥品生產者和相關從業人員帶來了很大的便利，節約了購買相關對照品的成本。

原料藥的鑒別

除另有規定外，應按照國家藥典委員會編撰的《藥品紅外光譜集》各卷收載的各光譜圖所規定的方法制備樣品。具體操作技術參見《藥品紅外光譜集》的說明。采用固體制樣技術時，最常碰到的問題是多晶型現象，固體樣品的晶型不同，其紅外光譜圖往往也會產生差異。當供試品的實測光譜與《藥品紅外光譜集》所收載的對照圖譜不一致時，在排除各種可能影響光譜圖的外在或人為因素后，應按該藥品光譜圖中備注的方法或各品種項下規定的方法進行預處理，再繪制光譜圖進行比對。如末規定該品種供藥用的晶型或預處理方法，則可使用對照品，并采用適當的溶劑對供試品與對照品在相同的條件下同時進行重結晶，然后依法繪制光譜圖進行比對。如已規定特定的藥用晶型，則應采用相應晶型的對照品依法進行比對。當采用固體制樣技術不能滿足鑒別需要時，可改用溶液法或ATR法或顯微紅外法繪制光譜圖后進行比對。

制劑的鑒別

1、分類

(1)不加輔料的制劑：如無菌原料直接分裝的注射用粉針劑及不加輔料的凍干劑和膠囊劑等其他成品，可直接取內容物繪制其紅外光譜圖進行鑒別。

(2)單方制劑：一般采取簡單的提取分離方一法就能有效地去除輔料，可根據不同劑型的特點選擇不同的提取分離方法，取干燥后的提取物繪制其紅外光譜圖進行鑒別。

(3)復方制劑：一般情況比較復雜，可根據具體問題具體分析。

2、前處理

(1)預處理：對可能影響樣品紅外光譜的部分，在提取前應盡量去除，如對于包衣制劑應先去除包衣、雙層片將兩層分開等。

(2)提取：一般按各品種項下規定的方法對待測成分進行分離提取。如品種項下未規定提取方法，對國外藥典已收載有紅外光譜鑒別的制劑或有其他相關文獻資料的品種，可參考相關文獻方法進行處理。對于無文獻資料的藥物制劑，可根據活性成分和輔料的性質選擇適當的提取方法。

首選易揮發、非極性的有機溶劑為提取溶劑，如乙醚、乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚、乙醇、甲醇等；如標準光譜集中有轉晶方法，或可獲得原料藥的精制溶劑，最好選用與轉晶方法相同的溶劑或精制溶劑。若首選溶劑不適用，可考慮混合溶劑。一般所選溶劑為無水溶劑，提取時有機層可加無水硫酸鈉除去水分。

根據活性成分和輔料的溶解度不同，通過選擇適合的溶劑既能提取活性成分又能去除輔料，則采用直接提取法。對于多數藥品，一般選用的常用溶劑如水、甲醇、乙醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、石油醚等就能基本達到分離效果，非極性溶劑的效果比極性的好。一般非電離有機物質(不是有機酸或有機堿的鹽)采用此法可獲得滿意的結果。如凍干制劑的常用輔料均不溶于乙醇和甲醇，用醇提取均能獲得滿意的結果；輔料只有水的液體制劑，可蒸干水分后繪制紅外光譜圖。

對于液體或半固體制劑宜選擇萃取法，可根據活性成分和輔料性質選用直接萃取法，當有機酸或有機堿的鹽類藥物經直接提取法不能夠獲得滿意的光譜圖時，一般采用經酸化(或堿化)后再萃取的方法，但需與活性物質(酸基或堿基)的紅外光譜圖進行比對。含有待測成分的提取溶液經過濾后，可選擇析晶、蒸干、揮干等方法獲得待測成分；必要時可經洗滌、重結晶等方法進行純化。

3、干燥

可根據《藥品紅外光譜集》備注中的干燥方法對待測成分進行干燥，也可采用各品種項下規定的干燥失重方法或參考《中國藥典》2015年版四部通則0831干燥失重測定法項下的方法進行干燥，可視待測成分情況適當增減干燥時間。其他情況可參考第四節中“四、注意事項”項下“3”的操作方法進行處理。

4、比對

(1)輔料無干擾，待測成分的晶型不變化，此時可直接與對照品的圖譜或對照圖譜進行比對。

(2)輔料無干擾，但待測成分的晶型有變化，此種情況可用對照品經同法處理后的圖譜進行比對。

(3)待測成分的晶型不變化，而輔料存在不同程度的干擾，此時可參照原料藥的對照圖譜，在指紋區內選擇3～5個不受輔料干擾的待測成分的特征譜帶作為鑒別的依據。鑒別時，實測譜帶的波數誤差應小于規定值的0.5%。

(4)待測成分的晶型有變化，輔料也存在干擾，此種情況一般不宜采用紅外光譜圖進行鑒別。

多組分原料藥的鑒別

多組分原料藥是原料藥中的一類特例，抗生素中的一些大環內酯類藥物如乙酰螺旋霉素和青霉素等都是多組分原料藥。在藥品標準中，這類原料藥的多組分之間的比例雖有明確的規定，但這些比例不是定值，而是一個范圍，從本質上，多組分原料藥是一個混合物，這類藥物的紅外光譜與單組分藥物的紅外光譜有一定的區別，在報告鑒別結果時應予以注意。因此，對多組分原料藥進行鑒別時，不能采用全光譜進行比對，可借鑒“4。比對(3)”項下的方法，選擇主要成分的若干個特征譜帶，用于組成相對穩定的多組分原料藥的鑒別。

結果判定

采用紅外光譜法對藥品進行定性鑒別時，主要著眼于供試品光譜圖與對照光譜圖全譜的比較，即首先是譜帶(即吸收峰)的數目(即峰數)是否一致，其次是譜帶的位置(即峰位)是否一致，然后是各譜帶的相對強弱(即峰強)是否一致，最后是譜帶的形狀(即峰形)是否一致。若供試品光譜圖的峰數、峰位、峰強和峰形與對照圖譜一致，則認為供試品的光譜圖與對照光譜圖一致，通常可判定兩個化合物為同一物質(只有少數例外，如有些光學異構體或大分子同系物等)；若兩個光譜圖不同，則可判定兩個化合物不同。但下此結論時，需考慮供試品是否存在多晶型現象、純度如何、儀器的性能如何，以及有無其他外界因素的干擾。

一般情況下，二氧化碳、水蒸氣、有機溶劑蒸氣及樣品的純度和儀器的分辨率等因素均會影響吸收峰的峰數；儀器的分辨率和波數精度等會影響吸收峰的峰位；樣品和溴化鉀/氯化鉀的研磨程度、片子的均勻性、樣品在片子中的濃度及環境濕度等因素會影響吸收峰的峰強或峰形。進行光譜比對時，應綜合考慮上述各種因素可能造成的影響。此外，采用固體樣品制備法，如遇多晶型現象造成實測光譜圖與對照光譜圖有差異時，一般可按照《藥品紅外光譜集》中所載的重結晶處理法或與對照品平行處理后測定。但如對藥用晶型有規定時，則不能自行重結晶。

需要特別指出的是，對于采用糊劑法、薄膜法和溶液法制樣的樣品，要扣除相應的溶劑吸收峰后再進行比對(即不把溶劑吸收峰所在的位置作為比對的區域)。如液狀石蠟，要扣除2960～2850cm-1、1461cm-1、1377cm-1和722cm-1等處的吸收峰；四氯化碳，要扣除3600～2800cm-1、1600～1500cm-1、1280～1200cm-1、1100～980cm-1和850～730cm-1等處的吸收峰；二硫化碳，要扣除2220～2120cm-1和1630～1420cm-1等處的吸收峰；三氯甲烷，要扣除3020～2970cm-1、1400～1200cm-1和760～620cm-1等處的吸收峰等。

不同國家的藥品質量標準(主要是指藥典)在采用紅外光譜法對藥品進行鑒別時，比對的對象有所不同。在《美國藥典》中，主要是與對照品的紅外光譜圖進行比對；在《英國藥典》和《日本藥局方》中，主要是與對照圖譜進行比對，也有一部分品種是與對照品的圖譜進行比對；在《中國藥典》和其他國家藥品標準中，主要是與對照圖譜進行比較。在《英國藥典》和《日本藥局方》中，對照圖譜作為附錄直接收載在藥典中；在《中國藥典》或其他國家藥品標準中，作為比對對象的對照圖譜收載在各卷《藥品紅外光譜集》中，當新卷收載與舊卷相同光譜號的光譜圖時，舊卷圖譜作廢。

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